关于OSAHS与脑卒中的关系及其治疗新进展的论文
阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征 （ OSAHS） 是一种常见的导致睡眠障碍的疾病。脑卒中是一种发病率很高的脑血管疾病，并可导致较高的致残率和致死率。
近来研究表明，OSAHS 是脑卒中的独立危险因素，持续气道正压通气 （ CPAP） 可以有效治疗 OSAHS,从而降低脑卒中的病死率[1].因此，了解 OSAHS 和脑卒中之间的关系，对 OSAHS 和脑卒中的防治有重要意义。
本文介绍了 OSAHS 的概况及其与脑卒中的关系、治疗新进展。
1 OSAHS 概况
OSAHS 的主要临床特点为睡眠期间反复出现上气道部分或全部塌陷，导致低通气 （ 睡眠过程中气流下降） 或睡眠呼吸暂停 （ SA,睡眠过程中气流完全停止） ,频繁血氧饱和度下降和夜间睡眠结构紊乱[2].OSAHS 患者常有鼾声大、血氧饱和度下降、频繁觉醒、睡眠中断等症状。睡眠中断会导致日间嗜睡和注意力不集中、生活质量下降等。根据中国 OSAHS 诊治指南（ 2011 年修订版）[3]的相关内容，SA 是指睡眠过程中发生的口鼻呼吸气流消失或明显下降 （ 较基线幅度下降超过 90%） ,并且持续时间超过 10 s.低通气是指睡眠过程中发生的口鼻气流较基线水平下降超过 30% 并伴血氧饱和度下降超过 4%,且持续时间超过 10 s; 或口鼻气流较基线水平下降超过 50% 并伴有血氧饱和度下降超过 3%,且持续时间超过 10 s.阻塞性睡眠呼吸暂停（ OSA） 是指口鼻气流消失，但胸腹式呼吸仍然存在。
这种现象是由上气道阻塞而造成呼吸暂停，但中枢神经系统的呼吸驱动功能仍然保持正常，继续如常发出呼吸运动指令以兴奋呼吸肌，所以常规的胸腹式呼吸运动仍然存在。
OSAHS 的诊断主要是根据患者的病史、临床表现和多导睡眠监测 （ PSG） 结果综合判断，如果患者存在典型的夜间睡眠过程中经常打鼾，同时伴有呼吸暂停和/ 或日间嗜睡等症状，并且睡眠呼吸暂停低通气指数（ AHI） > 5 次/h,则可诊断为 OSAHS; 如果患者的日间嗜睡症状不明显，AHI >10 次/h,并且存在认知功能障碍、高血压、冠心病、脑血管疾病、糖尿病和失眠中的 1 项及以上合并症，则患者的 OSAHS 诊断也成立。
根据 AHI 和夜间血氧饱和度可将 OSAHS 分为轻、中、重度，其中以 AHI 作为主要判断标准，夜间最低血氧饱和度作为参考。
2 OSAHS 与脑卒中
2. 1 概况
OSAHS 患者发生反复 OSA 和低通气，导致血氧饱和度下降，进而激活交感神经系统，导致血压升高、心率增快，以及血流动力学改变，使得 OSAHS 患者易发生脑卒中。有研究表明，OSAHS 增加脑卒中发生风险[4],而且，OSAHS 越严重，脑卒中发生风险越高。Arzt 等[5]研究表明，重度 OSAHS 者与无睡眠呼吸障碍者脑卒中发病率间有明显差异，说明重度 OSAHS能增加脑卒中发病率。Redline 等[6]研究表明，在中重度 OSAHS 患者中，AHI 每增加 1 个单位，脑卒中的发生风险增加 6%.OSAHS 患者发生脑卒中的机制有多方面。Morgan 等[7]研究了大脑对二氧化碳的反应性，结果表明 OSAHS 患者的低氧会阻碍脑循环中的高碳酸血症性血管舒张。
2. 2 流行病学
一项标志性的流行病学研究表明，有症状的 OSAHS 在男性人群中发病率为 2% ~ 4%,女性为 1% ~2%[8].如果包括无症状的 OSAHS,则男性发病率为 24%,女性为 9%,其在绝经后女性和老年人中发病率较高[9].基于近期的统计数据，美国成年人脑卒中总发病率接近 3%[10].OSAHS 是脑卒中的独立危险因素，可使脑卒中的发生风险增加 2 倍[4 -6].一项为期10 年的纳入 392 例患者的前瞻性研究表明，OSAHS 患者的脑卒中发生风险增加 3 倍[11].一项系统评价结果表明，随着 AHI 的增加，脑卒中的发生风险也随之升高[12].同时，有研究表明，合并 OSAHS 的脑卒中患者预后较差[13].
2. 3 病理生理学
OSAHS 与脑卒中发生关联的内在机制十分复杂，包括血流动力学因素、神经因素、生理节律因素、血管因素、代谢因素、炎性因素、血栓形成因素等[14].
2. 3. 1 血流动力学因素 大量研究表明，OSAHS 是高血压的独立危险因素，导致胸腔内负压增加、心输出量下降[15].心房颤动患者的脑卒中发病率会增加 5 倍，合并 OSAHS 时其他心脏电生理参数也会发生异常，从而导致脑卒中发病率升高[16].
2. 3. 2 血管和内皮因素 异常的血管功能如血管顺应性下降，会导致 OSAHS 患者的血管意外风险升高[17].
OSAHS 患者的内皮素升高，NO 水平下降，导致血管功能受损。OSA 在动脉粥样硬化的进展中发挥重要作用。
OSAHS 患者的其他血管异常还包括血小板活化等内皮功能障碍。此外，OSAHS 患者大脑动脉血流速度增加，对血压变化的脑血管补偿机制受损，以及脑血管自身调节机制受损，所有这些因素均可能导致脑卒中风险增加[18].
2. 3. 3 神经因素 由于间歇性低氧，OSAHS 患者的交感神经兴奋性增加。研究人员提出假设，由于急性低氧和高碳酸血症导致的'反复发生的低氧和呼吸暂停事件，以及气道负压增加，将导致化学感受器活化，使外周血管收缩频发。压力感受器重新调节会导致患者基础血压升高。长期的交感神经兴奋性增加会导致脑血管和心血管疾病的发病风险增加。
2. 3. 4 炎性因素 OSAHS 患者发生低氧 / 再氧合的周期性变化，导致氧化应激的发生，从而产生内皮功能紊乱和炎性级联反应，增加 OSAHS 患者的心血管疾病发病率。大量的炎性级联反应标志物在 OSAHS 患者中检出，包括肿瘤坏死因子、促炎因子核因子 - κB、氧自由基、脂质体过氧化、血管黏附分子、血管内皮生长因子等水平升高，而抗氧化能力下降。活性氧水平升高，激活转录因子，通过促进内皮细胞、白细胞和血小板的活化，影响炎性反应和免疫应答，导致动脉粥样硬化和潜在的血栓形成[19].
2. 3. 5 代谢因素 OSAHS 患者的儿茶酚胺水平升高和睡眠中断等病理生理特征和胰岛素抵抗相关。有研究表明，OSAHS 和葡萄糖不耐受有关[20].胰岛素抵抗的不良影响会导致 OSAHS 患者发生血管疾病和脑卒中。瘦素抵抗、脂联素水平下降、胃促生长素水平升高等因素均与 OSAHS 的发生相关，其会加速动脉粥样硬化的发展从而导致脑卒中的风险增加[21].
2. 3. 6 生理节律的影响 心肌缺血 / 心肌损伤、猝死、脑卒中是人体生理节律发生改变的反映。OSASH 患者发生猝死的高峰在睡眠期间 （ 0 ∶ 00 ~ 6 ∶ 00） ,而非OSAHS 患者发生猝死的高峰为 6∶ 00 ~ 12∶ 00.OSAHS 患者在睡眠过程中发生的多种病理生理改变可以解释脑卒中以及夜间猝死的风险升高，如交感神经兴奋、血小板1
2.4 治疗
2. 4. 1 CPAP 根据指南[22 -23]的相关建议，无创气道正压通气是治疗 OSAHS 的首选方法，包括 CPAP 和双水平气道正压通气 （ BiPAP） ,在临床工作中 CPAP 使用最广泛，但对于二氧化碳潴留者建议使用 BiPAP.CPAP的适应证： （ 1） 中度和重度 OSAHS 患者 （ AHI >15 次/h） ; （ 2） 轻度 OSAHS 患者 （ AHI 5 ~ 15 次 / h） 且患者主观症状明显 （ 如白天嗜睡、认知障碍、抑郁等） ,并且有心脑血管疾病和/或糖尿病等合并症； （ 3） 经过其他治疗 （ 如悬雍垂 - 腭 - 咽成形术和/或口腔矫正器治疗等） 后仍存在 OSAHS; （ 4） OSAHS 合并慢性阻塞性肺疾病患者，即 “重叠综合征”患者； （ 5） OSAHS 患者的围术期治疗。无创气道正压通气治疗可以显着改善患者的临床症状： （ 1） 睡眠过程中鼾声响度降低、夜间憋醒症状消失，无间歇性缺氧现象，睡眠过程中的血氧饱和度恢复正常； （ 2） 患者白天嗜睡症状明显改善或消失，其他的伴随症状也显着好转或消失； （ 3） 患者的相关并发症如高血压、冠心病、心律失常、糖尿病和脑卒中等也得到改善。
SA 与心血管疾病之间的关系，通过 OSAHS 患者使用 CPAP 的相关研究得到进一步证实[24].使用正压通气治疗，使得患者在睡眠过程中维持气道的开放性。已有研究证明，CPAP 有助于减少 OSAHS 患者，尤其是中重度 OSAHS 患者的呼吸事件。CPAP 治疗可以降低昼间和夜间血压，改善血流动力学参数，降低血管因子和炎性因子的水平，减少胰岛素抵抗的程度，减轻致死性心律不齐的程度，从而使得 CPAP 治疗的益处得到广泛证实[25].
正确诊断和治疗 OSAHS 合并脑卒中的患者可以有效预防复发。一项为期 5 年的前瞻性研究观察了 CPAP治疗对 OSAHS 合并急性脑卒中病死率的影响； 研究结果表明，AHI >20 次/h 患者，如果不能耐受 CPAP,则较使用 CPAP 患者的死亡风险增加； 而非 OSAHS 患者与能耐受 CPAP 患者的死亡风险没有差别[26].这项研究表明，对于合并中重度 OSAHS 的脑卒中患者，如果能够坚持进行长期的 CPAP 治疗可以明显降低病死率。但如果患者依从性差不能坚持连续使用 CPAP,或者患者在治疗初期依从性很好，但没有坚持进行 CPAP 治疗达到 5 年的患者，其病死率与从没有使用过 CPAP 的患者相同。
虽然合并 OSAHS 的脑卒中患者，接受 CPAP 治疗之后，脑卒中相关的功能区域损伤可以得到改善[27],但认知功能和感觉运动功能的损害会妨碍脑卒中患者恢复初期使用 CPAP[28].此外，目前尚无研究证实不同程度的损伤或不同类型的脑卒中可以从 CPAP 治疗中获得相同的益处。
2. 4. 2 保守治疗 由于脑卒中初期阶段使用 CPAP 存在一些内在风险，因此近年来一些替代治疗应运而生。
减肥是一种保守疗法，可以成功缓解 OSAHS.牙科医师在睡眠障碍中的作用正变得日益重要，使用口腔矫正器在轻中度 OSAHS 患者中效果明显[29].口腔矫正器在临床上主要适用于单纯的鼾症以及轻中度 OSAHS 患者，特别适合伴有下颌后缩患者。口腔矫正器对于不能耐受CPAP 治疗、不能进行手术或手术效果欠佳者可以尝试，也可以作为 CPAP 治疗的补充治疗。口腔矫正器的禁忌证： 重度颞下颌关节炎或者功能障碍、严重牙周病、严重牙列缺失。
2. 4. 3 外科治疗 外科治疗一般认为适用于需进行手术治疗且术后确实可以解除上气道阻塞的患者，因此手术治疗需要严格掌握手术适应证。可以选用的手术方式包括悬雍垂 - 腭 - 咽成形术及其改良术、下颌骨前徙术、颚前徙术及颌面部前徙术加舌骨肌切断悬吊术，符合手术适应证者可考虑进行相关手术治疗。但是，上述手术方式仅适合于上气道口咽部阻塞 （ 包括咽部黏膜组织肥厚、咽腔狭小、悬雍垂肥大、软腭过低、扁桃体肥大） 并且 AHI≤20 次/h 者； 如患者肥胖或 AHI >20 次/h 时并不适用。对于某些并不肥胖但口咽部阻塞非常明显的重度 OSAHS 患者，则可以考虑在使用 CPAP 进行治疗 1 ~2 个月后，患者夜间呼吸暂停症状及低氧现象已基本得到纠正的情况下试行悬雍垂 - 腭 - 咽成形术。
对此类患者，必须进行术前和术中的严密监测，患者术后必须进行定期随访，如果患者手术失败，则继续使用CPAP 进行治疗。
除进行 CPAP 治疗外，其他治疗方法能否降低OSAHS 患者的脑卒中发病风险，目前尚不明确。
3 未来的研究方向
今后需要阐明 OSAHS 患者发生脑卒中的机制。只有更好地理解这些机制，才有可能采取相应的干预措施，以预防 OSAHS 患者发生脑卒中。目前的研究结果集中于涉及微血管和大血管功能障碍的潜在通路，主要关注点是动脉粥样硬化以及血流动力学和神经中枢变化而产生的促血栓形成状态。但是，OSAHS 患者发生脑卒中的必要因素还没有明确。环境因素和遗传易患性可能是决定性因素，心血管疾病和代谢性疾病的共存导致本领域的研究背景更加复杂。今后应继续研究 OSAHS的特异性标志物，明确特异性标志物会使本领域的研究产生显着性进展，可以更好地理解降低 OSAHS 患者脑卒中发生风险的益处。
4 结束语
OSAHS 是脑卒中的独立危险因素。OSAHS 和脑卒中的相互关系仍然十分复杂，涉及神经血管功能调节和血流动力学机制调节。使用 CPAP 治疗 OSAHS 患者可以有效降低脑卒中的发病风险，并可降低病死率。但其他治疗方法如外科手术治疗、口腔矫正器等是否会降低脑卒中风险，目前尚不明确。未来的研究需要阐明二者之间的潜在联系，从而进行针对性治疗，以降低脑卒中的发病风险。
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