浅谈绿色试剂氯化锂在制药工艺中的应用论文
碱金属中的锂、钠、钾作为地球高丰度元素，广泛以氯化锂、氯化钠、氯化钾的形式存在于盐湖、海洋中，对生物体无毒，且环境友好。水溶性的氯化锂价格低廉，可以转化为难溶的碳酸锂，易于分离转换与循环利用。锂与钠、钾虽然同属于第一主族元素，但由于其结构的特殊性，凸显出特别的化学性质。3号元素锂离子的半径为0.76@(钠离子半径为1.02@，钾离子半径为1.33@)，与钠离子、钾离子相比，单电子层锂离子的半径过小，因此锂的化合物表现出不同于钠、钾化合物的共价性，以及锂离子对富电子非金属原子的亲和性。尤其是锂离子表现出的亲氧性受到了重点关注。这些特异的化学性质，使这个碱金属在有机药物合成与制药工艺研究中具有特殊的作用。
原子经济、试剂经济与反应步骤经济是绿色化学与清洁制药工程的三个基本理念。笔者在长期的制药工艺研究过程中发现，氯化锂就是一个碳零排放、廉价、可回收循环使用的绿色试剂，它的合理使用，可以大大促进药物合成反应，简化反应步骤，最终实现药物合成的最佳成本效益。因此，及时将绿色试剂氯化锂在现代药物合成上的最新成果引入制药工艺学的教学中，可以让学生感受到锂元素的美好，及早接受绿色化学的熏陶，了解绿色化学在制药工艺中的具体运用，体会到制药工艺之美与科学之美。以下是我们在制药工艺学本科与研究生教学中所引入的氯化锂促进药物合成的案例。这些案例来自于我们自己的科研实践和同学们的研究文献，生动展现了绿色制药工艺对药物制造过程的重大影响和显著的社会与经济效益。
一、氯化锂代替有机锂试剂六甲基二硅胺基锂在合成利莫那班中的应用
5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸乙酯是新型减肥药物利莫那班(图1A2)合成的'关键中间体。在最初原研公司(法国赛诺菲-安万特公司)的报道中，合成路线使用昂贵的、空气湿度敏感、且产生大量废物的有机锂试剂，六甲基二硅胺基锂(LiHMDS)作为缩合试剂，来介导对氯苯丙酮与草酸二乙酯的Claisen缩合。显然，从成本经济与绿色化学的角度考虑，试剂LiHMDS不能够适应大规模生产中间体的实际要求。 研究发现，对氯苯丙酮与草酸二乙酯的Claisen缩合反应，是一种位阻型的Claisen缩合，与常见苯乙酮与草酸二乙酯的无位阻型Claisen缩合反应有较大的差异。使用有机锂试剂LiH-MDS作为缩合试剂的根本益处在于，锂离子对羰基氧原子有很好的亲和性能，所生产的3-甲基-2，4，-二酮酸酯中间体可以六元环锂盐的形式稳定中间体，故LiHMDS可以顺利介导这种位阻型Claisen缩合，随后高效与2，4-二氯苯肼环化制备中间体。在认识、理解反应机理的基础上，我们以氯化锂提供锂离子，以甲醇钠提供碱基，这种非常低廉的氯化锂/甲醇钠体系可成功代替昂贵的LiHMDS，实现一种绿色制药工艺。
二、氯化锂促进短链脂肪醇钠与非活化溴代芳烃的偶联反应
无配体Cu(I)催化的非活化溴代芳烃(苯环上不含有硝基等强吸电子基)与甲醇钠的甲氧基化是具有大规模应用价值的反应手段，用于工业化生产3，4，5-三甲氧基苯甲醛、香兰素、1，3，5-三甲氧基苯等产品。这个甲氧基化方法成功的原因在于，甲氧基负离子对亚铜离子的还原作用极慢，这就使得亚铜离子可以在反应过程中有效地催化偶联反应。
然而，如果将甲氧基化反应体系类推到其他短链烷氧基化反应则并不成立。研究表明，Cu(I)离子与乙氧基、丙氧基、丁氧基等负离子不能够兼容，这些短链的烷氧基负离子的还原性大大强于甲氧基负离子。在乙氧基、丙氧基、丁氧基等负离子的环境中，亚铜离子将被迅速还原为单质铜而失去催化性能。经过数年的研究与攻关，我们发现氯化锂作为添加剂，可以有效地促进短链脂肪醇钠盐与非活化溴代芳烃的偶联反应。我们推测，锂离子的亲氧性可促进烷氧基锂与烷氧基钠二聚体的形成，这种二聚体对亚铜离子的还原作用较弱，进而保持了亚铜离子的催化活性，使其顺利完成烷氧基化反应。在完成方法学研究之后，我们又将这种无配体Cu(I)催化的烷氧基化反应应用到乙基香兰素(3)、不对称丁香醛化合物(4)和药物普莫卡因(5)的合成中，充分展示了这个新技术的应用前景。
三、氯化锂促进的多官能团格氏试剂的应用
格氏试剂的反应性能在很大程度上依赖于反应温度，通常制备格氏试剂需要加热，格氏试剂与不活泼的亲电试剂反应时，也需要一定的温度。如果能在较低温度实现格氏试剂的合成，且解决格氏试剂低温反应活性问题，那么格氏试剂与各类官能团的兼容性就可能实现。德国慕尼黑工业大学的Knochel课题组以氯化锂作为促进剂，开创性地实现了含多官能团格氏试剂的合成。他们根据各类反应条件和底物官能团兼容性的要求，可以合成一系列含多官能团的格氏试剂，极大拓展了格氏反应的应用范围。基于Knochel在格氏试剂方面的贡献，人们通常将含LiCl的格氏试剂称为Konchel型格氏试剂。将Konchel型格氏试剂应用于药物合成，常常会大大简化工艺过程。在从事辅酶Q9合成新技术的研究中，我们成功开发了一个基于Konchel型格氏试剂的二步合成辅酶Q9的新方法。这个二步合成工艺以易得的溴代苯酚化合物作为起始原料。
在氯化锂的存在下，格林试剂iso-PrMgCl首先与酚羟基成盐，产生可溶性的酚镁盐。紧接着，采用一锅煮工艺继续滴加格林试剂iso-PrMgCl的四氢呋喃溶液，迅速与其进行格林试剂交换原位生成相应的溴代芳烃格林试剂。在氯化锂的促进下，新的芳烃格林试剂被碘化亚铜转化为有机铜化物，再与茄呢基溴缩合，产物经处理分离后得到辅酶Q9前体。这个被设计的辅酶Q9前体是一个对苯二酚衍生物，可以温和地被环境空气氧化为目标化合物辅酶Q9。由此可见，在氯化锂的促进下，格林试剂的应用范围得到了极大的拓展。此类工作，不胜枚举。
四、氯化锂促进的有机锌试剂的应用
美国基因技术公司在合成第一代PI3Kδ 抑制剂GNE-293过程中，一个突出的亮点是使用四甲基哌啶氯化锌氯化锂试剂(TMPZnCl·LiCl)高效制备关键的碘代嘌呤化合物(图4B9)。 Carrera等首先使用已有文献报道的四甲基哌啶氯化镁氯化锂试剂(TMPMgCl·LiCl)进行的金属化，进而进行卤化反应。研究发现，对于产物(9)的类似物的合成，转化收率仅为20%。为此，笔者对反应进行了改进，对使用TMPMgCl·LiCl试剂实施镁金属化后再实施ZnCl2转金属化反应，这样生成的锌嘌呤化合物中间体具有更高的反应活性，经溴素溶液室温淬灭后可获得95% 的目标产物的溴代类似物。这种通过TMPMgCl·LiCl和ZnCl2试剂来形成高反应性的锌嘌呤化合物中间体的方法，证明了氯化锂促进有机锌生成的科学性。
为了进一步简化反应步骤与控制条件，我们直接使用碱体系TMPZnCl·LiCl获得了成功，在直接生成有机锌中间体后，用碘溶液淬灭这个活性中间体，几乎以定量收率(98%)得到目标产物，它可以从反应混合物中直接沉淀分离出来。综上，我们将这些现代绿色化学成功案例引入制药工艺学的教学，可充分展现锂元素特有的绿色化学性能，让学生认识到氯化锂对制药工艺进步具有重大的促进作用。这些实践不仅拓展了学生进行制药工艺学研究的思维广度，也让学生感受到了元素之美与科学之美。
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