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脂质聚合物杂化纳米粒的制备、影响因素及应用论文
摘要:目的:综述脂质聚合物杂化纳米粒的最新研究进展.方法:查阅近20年国内外有关脂质聚合物杂化纳米粒文献, 对脂质聚合物杂化纳米粒的制备方法、主要影响因素及其应用现状进行总结.结果:核壳结构脂质聚合物杂化纳米粒兼具脂质体与聚合物纳米粒两种载体的优势, 可一定程度改善脂质体和纳米粒存在的稳定性差、药物渗漏等不足.结论:脂质聚合物杂化纳米粒是一种性能优良, 具有广阔发展前景的新型给药系统, 但目前尚需对稳定性、在体药效及安全性等问题做深入研究.
关键词:脂质聚合物杂化纳米粒; 给药系统; 研究进展;
随着纳米技术与高分子材料学的发展, 推动纳米给药系统的不断进步.纳米结构载体广泛应用于递送不同类型治疗剂 (小分子药物、基因、蛋白等) 与诊断试剂[1], 其中常用的纳米给药系统主要有脂质体、聚合物纳米粒、聚合物胶束、药物大分子共价结合物等, 可将药物包载于载体内或物理吸附于载体表面, 通过给药系统自身特性或外界环境响应下将药物释放于特定组织器官起到增效减毒的作用[2-4].其中可生物降解的聚合物纳米粒和脂质体作为两类主要的载药系统, 被批准上市并进入临床试验阶段的治疗剂也越来越多, 目前国内外上市的脂质体药物逐渐增多, 国外已上市脂质体有6个 (Doxil/Caelyx、Lipo-Dox、Myocet、Dauno Xome、Depo Cyte、Marqibo) , 聚合物纳米粒1个 (Abraxane) , 已进入临床试验阶段的有5个脂质体 (anti-EGFR-ILs-dox、MM-302、MCC-465等) 与1个聚合物纳米粒 (BIND-014) ;国内已上市脂质体有里葆多 (上海复旦张江生物医药股份有限公司生产的盐酸阿霉素脂质体) 、力朴素 (南京绿叶思科药业有限公司生产的紫杉醇脂质体) 、多美素 (石药集团生产的盐酸多柔比星长循环脂质体) , 长春新碱、米托蒽醌、喜树碱、伊立替康等多种抗癌药物脂质体处于各期临床试验阶段[5-9].但两种给药系统在理化性质及生物学特性方面均存在优势与不足.脂质体具有良好的生物相容性与生物降解性, 天然磷脂无毒或低毒, 但存在药物易渗漏且储存时不稳定等弊端[10-12].可生物降解的聚合物纳米粒制备方法多样、载体材料丰富、粒径小且多功能载药等特点深得广大研究者的青睐, 但也同时存在制备过程中使用有毒的有机溶剂、亲水性药物的包封率偏低、在高吞噬性单核吞噬细胞系统 (Mononuclear Phagocyte System, MPS) 识别与吞噬作用下使药物在血液中循环时间短等不足[13-14].为了改善聚合物纳米粒及脂质体的自身局限性, 基于聚合物纳米粒的结构优势及脂质体的仿生特性, 研究者们开始研究将脂质体与聚合物纳米粒相结合的脂质聚合物杂化纳米粒 (Lipid polymer hybrid nanoparticles, LPHNPs) 目前, LPHNPs的研究报道相对较少, 本文对LPHNPs的制备方法、主要影响因素及应用等方面进行综述, 以期为LPHNPs的研究及进一步发展提供参考.
1 LPHNPs概述
LPHNPs是在脂质体和聚合物纳米粒的基础上发展起来的新型核壳结构纳米给药系统, 其结合了脂质体和纳米粒的优点:具有粒径可控且结构稳定、载药量高且药物可持续释放、表面易修饰且可以自发形成等特点[15-18].Major M等[17]于1997年最先研究了一种基于交联的云芝多糖阳离子纳米粒 (60 nm) 外层包裹磷脂与胆固醇的混合物系统, 可用于疫苗和药物传递.LPHNPs主要由三层结构组成[16,19-20]: (1) 聚合物核, 主要用于包载亲 (疏) 水药物并作为载体结构的刚性支撑, 赋予脂质层机械稳定性; (2) 包裹于聚合物核外层的脂质内层, 主要作用是a.生物相容性的脂质屏蔽以避免被网状内皮系统快速清除;b.易于不同作用的表面修饰;c.防止水溶性药物的快速渗漏, 达到长循环和控制释药的作用; (3) 外层PEG化磷脂层, 起到保持空间稳定性和体内长循环双重作用;其中聚合物内核与磷脂层主要通过疏水作用力、范德华力、静电作用力连接, 聚合物柔性外壳与磷脂层通过共价键结合[17].有研究表明, 对PEG化脂质外层的PEG链的端基进行改性可降低载体对免疫系统的补体激活作用, 从而降低免疫原性[21], 为LPHNPs作为有效载药系统的进一步发展提供重要方向.
2 制备方法
2.1 两步法及影响因素
2.1.1 两步法
分别制备聚合物内核与脂质囊泡后将两者通过直接水化、超声或挤出使聚合物和脂质囊泡融合制备而成.聚合物纳米粒的制备方法主要有乳化溶剂挥发法[22]、纳米沉淀法[23]与高压乳匀法[24].脂质囊泡与阴离子聚合物纳米粒的融合可通过不同的方式完成, 脂质膜可通过与聚合物纳米粒混悬液水化, 或将聚合物纳米粒与脂质体共混后进行涡旋混合, 将共混液在高于脂质的相转变温度 (Tm) 加热, 使脂质发生重组, 包裹于聚合物纳米粒表面[25].最后再经过离心去除未吸附脂质体、胶束或游离的聚合物纳米粒, 得到LPHNPs.
2.1.2 两步法制备LPHNPs的影响因素
(1) 囊泡的制备方法通常, 将水化介质直接加入脂质薄膜会形成粒径大的多层囊泡, 但水化后再经过超声或膜挤出, 会形成粒度较小且多分散性指数较小的小单层脂质体, 小单层囊泡与大多层相比, 脂质更易于重组在纳米粒表面.
Troutier等[25]以阳离子2-二油酰基羟丙基-3-N, N, N-三甲铵氯 (DPTAP) 、两性二棕榈酰磷脂酰胆碱 (DPPC) 等脂质材料溶于三氯甲烷后制成脂质薄膜, 再分别经水化法、恒温超声与聚碳酸酯膜挤出3种方法制备囊泡, 水化法与超声法制得的囊泡粒径分别为250nm、500 nm, 膜挤出法的粒径最小, 约100 nm.Sengupta S等[26]采用乳化溶剂挥发法制备聚合物核, 再将聚合物纳米粒与囊泡混合物经膜挤出法制备了同时包载阿霉素和考布他汀的LPHNPs, 其粒径为180~200 nm, 且两种药物由于包载于不同部位使得两种药物的释放速率不同.
(2) 脂质组分的荷电性Troutier等[25]的研究表明, LPHNPs的分散性还与脂质囊泡的带电性有关, 单独使用一种类型的脂质, 如阳离子DPTAP或两性DPPC制备脂质囊泡时可以形成粒径分布小、胶体稳定性高的LPHNPs;当同时使用DPPC与DPTAP制备脂质囊泡时, 由于分别包裹阳离子DPTAP与包裹两性DPPC的LPHNPs之间的静电相互作用而易于使粒子聚集.此外, 含有较高比例的DPTAP脂质组分对离子强度的敏感性较高, 其在电荷屏蔽作用下粒子聚集成粒径偏大的LPHNPs, 表明离子强度对囊泡和粒子之间的相互作用影响较大[27].
(3) 囊泡与纳米粒的表面积比值 (AV/AP) Carmona Ribeiro等[28]于1992年最先提出AV/AP的概念, 其中AV和AP分别代表脂质囊泡和纳米粒的总表面积, AV/AP是影响胶体稳定性的主要因素.脂质的量应足以将内核包覆完全, 否则不稳定, 难以成形.如果脂质过多, 容易形成空的脂质壳, 导致粒子分布不均一.当AV/AP较大且DPTAP的比例较高时, 脂质囊泡有静电稳定剂的作用, 但AV/AP较小且DPTAP的比例较低时, 脂质不能将纳米粒完全包裹, 将阴离子纳米粒核心暴露于包裹阳离子DPTAP的LPHNPs, 通过静电相互作用聚集.由两性离子DPPC制备的脂质囊泡, 在低AV/AP时两性离子DPPC由于自身的性质使LPHNPs的静电相互作用不敏感, 从而有效规避粒子聚集.
两步法制备LPHNPs, 包封率、载药量及药物释放行为也是其评价的指标.Agrawal等[29]以PLGA为聚合物核、以卵磷脂及二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇 (DSPE–PEG) 为脂质膜制备了载抗癌药紫杉醇的LPHNPs, 将紫杉醇与c (RGD) fk制成前药后, 其包封率可达81%.Hasan等[30]以PLGA及DOTAP为材料制备包载si RNA的LPHNPs用于前列腺癌治疗, 其粒径约200 nm, 包封率为32%~46%.但两步法制备LPHNPs共孵育过程中, 磷脂完全覆盖聚合物内核前, 水溶性药物的包封率会由于药物分子的泄露而降低[31].同时, 两步法由于分别制备聚合物纳米粒和脂质囊泡, 因而工艺较复杂费时.
2.2 一步法及影响因素
2.2.1 纳米沉淀法
将聚合物和疏水性药物溶解在与水相溶的有机溶剂中 (乙腈或丙酮) , 然后将有机溶剂在磁力搅拌下滴加到分散有磷脂和 (或) 磷脂衍生物的水溶液中, 水分散体需提前预热至65~70℃, 聚合物沉淀为纳米颗粒, 同时脂质通过疏水作用自组装在聚合物纳米粒表面, 脂质的疏水尾部附着于聚合物核, 而亲水头部则连接外部水环境, 并通过均质或超声以减小粒径既得LPHNPs.
Valencia等[32]采用纳米沉淀法制备LPHNPs, 研究结果表明, 为了获得良好分散的脂质, 需在有机溶液加入之前将水分散体加热.为了使脂质均匀的包裹在聚合物核心的表面并有效挥发有机溶剂, 需经磁力搅拌数小时, 再经超速离心、超滤或透析纯化得到的LPHNPs.
2.2.2 乳化溶剂挥发法
乳化溶剂挥发法分为单乳法与复乳法.
单乳法多用于包载脂溶性药物分子.首先, 将聚合物与药物分子溶解于与水互不相溶的有机溶剂 (二氯甲烷、氯仿) 作为油相.其次, 将一定量的磷脂通过水浴超声、机械搅拌等方式分散在水中.然后, 将有机相与水相混合并在冰浴条件用探头式超声仪超声, 有机相被分散成纳米液滴, 形成O/W型乳液.有机溶剂可通过减圧旋蒸或搅拌过夜的方法除去, 即形成LPHNPs.其中, 脂质也可以溶解于油相中[31].
复乳法 (W/O/W) 适用于包载不溶于任何有机溶剂的药物分子.首先将药物分子溶于水相中, 然后在包含聚合物及磷脂的有机相中乳化, 形成的W/O型初乳, 再于包含PEG-磷脂的水相中进行二次乳化形成W/O/W型复乳, 既得LPHNPs.复乳法与其他方法制备的LPHNPs的结构略有不同: (1) 亲水性内腔外层包裹了一层内层磷脂层; (2) 中间为聚合物层; (3) 外层磷脂层为PEG-磷脂层.
2.2.3 影响因素
已有研究表明, 一步法制备LPHNPs, 影响因素主要有脂质种类、脂质表面电性、脂质与聚合物的质量比、有机相与水相的体积比及聚合物的粘度等[33-34], 其中, 影响较显着的是脂质与聚合物的质量比[35-37].
Zhang等[35]与Chan等[38]制备了以聚乳酸-羟基乙酸共聚物 (PLGA) 为核、卵磷脂与为脂质的LPHNPs, 结果表明L/P的最优比例为15%, 此时, 脂质足以完全包裹聚合物核的表面从而形成粒径为60~80 nm的稳定LPHNPs.L/P过大时, 脂质的浓度易于超过其临界胶束浓度 (CMC) , 从而形成LPHNPs与脂质体的混合物;L/P过小则会由于脂质不能完全包裹纳米粒而聚集.Cheow等[31]分别采用单乳法与复乳法以PLGA、卵磷脂为材料制备LPHNPs, 研究结果发现, L/P (w/w) 小于15%, LPHNPs由于聚集, 其粒径达到800~1 000 nm, L/P (w/w) 大于15%时, 其粒径减小至260~400 nm, 考虑到产率 (产率是指最终LPHNPs的质量除以初始的聚合物与脂质的质量和) , 将L/P (w/w) 的最优值确定为30%, 其产率可达到80%.
有研究表明, L/P可通过影响脂质对聚合物核心的覆盖程度间接影响药物的包封率、载药量与释放动力学.包裹于聚合物核外层的脂质层具有双重作用, 首先, 它作为分子屏障起到防止包载于聚合物内核的药物在自组装过程中渗漏, 从而实现高的包封效率;同时, 脂质层的存在使溶解介质远离聚合物核心而延缓药物释放.L/P (w/w) 较大时, 会形成粒径较小的LPHNPs从而具有较小的包封率与载药量, 同时, 脂质包裹于聚合物表面可改善表面张力从而减少药物从聚合物中渗漏, 进而提高药物包封率.乳化溶剂挥发法与纳米沉淀法相比, 由于其可以制备粒径较大的LPHNPs而有更高的包封率.Chan等[38]与Liu等[33]分别用纳米沉淀法与溶剂挥发法制备包载紫杉醇的LPHNPs, 纳米沉淀法制备的LPHNPs的粒径为50~60 nm, 包封率为20%, 乳化溶剂挥发法制备的LPHNPs的粒径为200~300 nm, 包封率为60%.
3 应用
LPHNPs兼具聚合物纳米粒与脂质体的优势, 广泛用于包载不同性质的药物 (亲水性、疏水性、两亲性或离子型) 、si RNA、诊断试剂、荧光染料等, 用于疾病的诊断与治疗.LPHNPs作为药物递送载体可单独载药、双载药或经修饰后主动靶向给药.
3.1 单载药
LPHNPs作为药物递送载体, 广泛应用于递送抗肿瘤化学药物分子对抗不同癌细胞, Chih-Hang等[39]Zhang等[35]的研究结果分别表明, 宫颈癌及前列腺癌细胞对LPHNPs的摄取均高于未杂化纳米粒.Liu等[33]以PLGA及二月桂酰磷脂酰胆碱 (DLPC) 为材料制备了包载紫杉醇 (PTX) 的LPHNPs, 体外释放研究表明, 药物7 d则可释放完全, 而相同时间未杂化纳米粒的累积释放量只有30%, 其体外细胞毒性实验表明, 载药LPHNPs对MCF-7人乳腺癌细胞的细胞毒性是药物溶液的6~7倍, 从而有效降低半数抑制浓度 (IC50) .
3.2 双载药
随着生物分子与免疫实验技术的发展, 生物治疗如免疫治疗、基因治疗等, 已逐渐发展成为继放疗、化疗与手术三大手段之后的第四类癌症治疗方法, 常将其作为一种辅助疗法与三大常规方法联合应用.化疗是一种全身治疗方法, 传统的化疗药物存在肿瘤多药耐药性 (multidrug resistance, MDR) 、肿瘤区低选择性及低蓄积浓度和对正常组织细胞的毒副作用等问题.因此, 需不断创新治疗方法使问题得以改善.LPHNPs由于其独特的核壳结构及其程控式释放药物的特性引起人们广泛关注.该体系可通过不同制备方法将一种药物包裹于聚合物核, 磷脂层包载另一种药物的同时将纳米粒核包裹于脂质壳中, 在增强药效的同时可分别控制两种独立药物的释放速度.
Xiao Zhao等[40]采用复乳法制备了同时装载化疗药物吉西他滨 (Gem) 及si RNA的LPHNPs.Gem可包裹于亲水性聚合物内核, 负电荷si RNA则通过静电相互作用吸附于阳离子聚合物修饰的聚合物核外层, 脂质双层包裹于si RNA周围.PEG化的脂质双层具有减少药物泄漏、防止血清蛋白吸附[41]、保护si RNA不受免疫系统识别并防止吸附的si RNA被血液系统中其他带正电荷的离子置换及等功能.LPHNPs可靶向到达肿瘤组织并有体内长循环作用, 与聚合物纳米粒相比, 其抗肿瘤活性明显提高, 同时可有效防止癌细胞向正常组织转移.
Sengupta等[26]采用两步法制备了聚合物内核与脂质外壳分别装载化疗药物阿霉素 (DOX) 与抗血管生成剂考布他汀 (COM) 的LPHNPs, 粒径为180~200 nm, LPHNPs进入肿瘤细胞, 脂质层分裂后可快速释放COM以抑制肿瘤血管生长, 再释放出DOX, 以杀死肿瘤细胞, 从而有效发挥血管抑制剂与化疗药物的协同作用且可降低血管抑制剂的副作用.有研究表明, 单独给药DOX与COM, COM开始起作用后DOX则不能进入肿瘤细胞, 因而不能发挥抗肿瘤作用.
3.3 靶向给药
纳米给药系统经静脉给药后, 容易被包括肝和脾在内的网状内皮系统非特异性摄取, 组织选择性差, 从而在发挥药效的同时产生较大毒性作用.目前肝癌的细胞毒性化学疗法缺乏组织选择性, 正常组织摄取了90%以上的治疗药物, 而肿瘤细胞只摄取了2%~5%的治疗药物[43].因此, 促进抗肿瘤药物的高效递送已成为亟待解决的关键问题.靶向纳米给药系统作为新一代肿瘤治疗制剂, 不但可增加化疗药物疗效, 而且可减少治疗中的不良反应, 是抗肿瘤药物的理想剂型, 具有广阔应用前景.
Wu等[44]采用一步法制备了叶酸修饰的同时载抗肿瘤化疗药物与磁共振 (MRI) 造影剂的LPHNPs (Gd-FLPNPs) , Gd-FLPNPs显示良好的单分散性及稳定性, 与第一个运用于临床MRI造影剂的马根维显相比, 其顺磁性提高近两倍;Gd-FLPNPs的体外释放结果表明, 与释放介质中不加还原剂苏糖醇 (DTT) 相比, Gd-FLPNPs可在还原剂作用下快速释放DOX.流式细胞、激光共聚焦及MTT实验结果表明, 与非靶向修饰载体 (Gd-LPNPs) 相比, 经叶酸修饰后由于受体配体间相互作用提高肿瘤细胞摄取, 并进一步提高其对人表皮癌细胞的毒性.
4 展望
LPHNPs自发现以来已取得巨大发展, 被广泛应用于递送不同性质的小分子药物、诊断试剂及基因类药物, 且其结构优势在体内、体外均已得到证实.LPHNPs作为一种新型给药系统, 是脂质体与聚合物纳米粒的结合体, 集两种纳米载体的优势于一体, 具有制备方法简单、粒径可控、高包封率、防止药物渗漏、良好的血清及储存稳定性等特点, 且由于其独特的核壳结构, 聚合物核与脂质壳可分别包载两种不同的药物, 以达到减毒增效、同时达到诊断与治疗作用、控制药物释放、靶向给药或逆转肿瘤多药耐药等不同的目的.同时, LPHNPs作为非病毒载体无免疫原性, 从而不会激发细胞免疫应答, 将蛋白、si RNA等基因类药物包载于该载体中可避免其在进入细胞前酶的降解作用.目前, 在聚合物纳米粒外层包裹天然红细胞膜, 并将量子点包裹于纳米粒, 同时配合化疗或放疗用于恶性肿瘤或其他疾病的诊断与治疗具有一定的潜能.
目前, LPHNPs的研究主要关注其结构与体外疗效, 如何将体外疗效转化为体内药效也是其面临的主要挑战之一.胶体系统在液体环境中的稳定性也是其存在的主要问题.稳定性作为评价产品质量的必要指标, 必须对LPHNPs在不同环境中的长期物理化学稳定性进行系统评价, 评价参数主要有粒径分布、药物包封、体内药物蓄积、物理稳定性等.此外, 安全性也是递药系统评价的重中之重, 所有进入人体的组成材料均必须是无毒或低毒, 同时需对空白粒子, 特别是不可降解或缓慢降解的纳米粒子的毒性进行全面考察.产品研制后的最终目的是用于大规模生产, 而新产品用于大生产的制备方法的可操作性、产品是否符合规定及终产品的成本高低也是评价其可行性的重要指标.目前LPHNPs的制备方法在简单易操作的方向已取得较大进步, 但尚未确定适用于大生产的制备方法.
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